Das «antiquarische Kabinett» des lokalen historischen Vereins, auf das die Sammlung im Kern zurückgeht, bestand vor allem aus klassischem Sammlungsgut wie (Kunst-) Handwerk, Kleidung, Militaria, Keramik, Glas und Möbel. Heute ist man bestrebt, auch Gegenstände zu sammeln, die das Alltagsleben der einfachen Leute dokumentieren.

Höhepunkte der Frühzeit sind die einzigartigen Grabplatten der Grafen von Nellenburg aus dem 12. Jahrhundert und der berühmte Onyx von Schaffhausen, das schönste Schmuckstück aus staufischer Zeit. Besondere Schwerpunkte der Sammlung bilden Glasgemälde des 15.–20. Jahrhunderts, Porträtminiaturen vornehmlich des 18. Jahrhunderts, Gebäck- und Tonmodel des 16.–19. Jahrhunderts sowie Gold- und Silberarbeiten als Leihgaben der Schaffhauser Zünfte und Gesellschaften. Unter den kunsthandwerklichen Objekten stechen besonders die Arbeiten von Johann Conrad Speissegger, Lorenz Spengler und Johann Heinrich Hurter hervor.

Schaffhausen war im 19. und 20. Jahrhundert ein Industriestandort von nationaler Bedeutung. Betriebe wie etwa die Ziegler’sche Tonwarenfabrik AG, die Schoeller Albers AG oder die Silbermanufaktur Jezler waren wichtige Arbeitgeber, deren Erzeugnisse speziell gesammelt werden. Ein weiterer Sammlungsschwerpunkt sind Werbeplakate. Die grössten Sammlungsteile bilden die Numismatik und die Spielkarten, die unten gesondert aufgeführt sind.